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抗体药物偶联物

antibody-drugconjugate

    抗体药物偶联物

    乳腺癌患者的希望

    • 商品名:抗体药物偶联物
    • 药品名:antibody-drugconjugate

抗体药物偶联物药品介绍


简介
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)的研究可以追溯到1980s,但是直到2000年,首个抗体偶联药物(商品名Mylotarg,Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病,但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限,完整的抗体偶联药物在血液不稳定,导致致死性毒性的产生,于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究,更蒙上了一层阴影。
但是随着Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进,利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin(SGN-35,商品名Adcetris,)新型抗体偶联药物,并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破,Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumabemtansine(T-DM1,商品名Kadcyla)被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌,这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功,ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
 
结构
ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来,其主要组成成分包括 抗体、连接子和小分子细胞毒药物(smallmolecular cytotoxic drug,SM)。抗体分子主要发挥靶向投递 作用,小分子药物发挥效应。但有些抗体同时存在 抗肿瘤的药效学作用,如Kadcyla中阿多曲妥珠单抗(ado-trastuzumab)和美坦新(maitansine)(美登素)存在协同作用。
由于ADC药物结构较为复杂,且不同ADC药物设计之间存在较大的差异。即使同一靶点的不同药 物,由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分 子的不同,其毒性的差异显而易见。因此,评价ADC 药物毒性之前,先要了解该ADC药物的设计。
理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择:靶点清 晰、肿瘤细胞高表达,正常组织低表达;支持药物加载、稳定、能向细胞内化;良好的PK特性;非特异性结合少;② 连接位点:一般有赖氨酸或半胱氨酸残基,可改构进行定向偶联; ③ 连接子:在循环中稳定,在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放,或抗体降解后释放); ④ 细胞毒药物:高度的药效学作用, 无免疫原性,通过修饰能与连接子结合,机制清晰。
 
作用方式
1.循环,ADC药物采用系统暴露的方式给药,首先进入血液系统,由于抗体相对分子质量约为150 ku,而细胞毒药物相对分子质量约为1 ku,ADC药物循环中的性质基本与“裸”抗体一致。
2.结合抗原,抗体识别特异 性的抗原位点,该过程将决定靶向投递的特异性。
3.内化,抗体与细胞膜上受体结合后,发生内吞。
4.药物释放,连接子在细胞内溶酶体中裂解,释放出小分子细胞毒药物。
5.发挥药物作用,小分子细胞 毒药物发挥作用,杀伤肿瘤细胞。
除上述常见的ADC药物设计以外,有些ADC药物设计不进行内化,而在胞外释放,在局部微环境发挥作用。

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抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)的研究可以追溯到1980s,但是直到2000年,首个抗体偶联药物(商品名Mylotarg,Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病,但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限,完整的抗体偶联药物在血液不稳定,导致致死性毒性的产生,于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究,更蒙上了一层阴影。
但是随着Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进,利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin(SGN-35,商品名Adcetris,)新型抗体偶联药物,并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破,Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumabemtansine(T-DM1,商品名Kadcyla)被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌,这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功,ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
 
结构
ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来,其主要组成成分包括 抗体、连接子和小分子细胞毒药物(smallmolecular cytotoxic drug,SM)。抗体分子主要发挥靶向投递 作用,小分子药物发挥效应。但有些抗体同时存在 抗肿瘤的药效学作用,如Kadcyla中阿多曲妥珠单抗(ado-trastuzumab)和美坦新(maitansine)(美登素)存在协同作用。
由于ADC药物结构较为复杂,且不同ADC药物设计之间存在较大的差异。即使同一靶点的不同药 物,由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分 子的不同,其毒性的差异显而易见。因此,评价ADC 药物毒性之前,先要了解该ADC药物的设计。
理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择:靶点清 晰、肿瘤细胞高表达,正常组织低表达;支持药物加载、稳定、能向细胞内化;良好的PK特性;非特异性结合少;② 连接位点:一般有赖氨酸或半胱氨酸残基,可改构进行定向偶联; ③ 连接子:在循环中稳定,在细胞内能被释放(如在溶酶体内酶切释放,或抗体降解后释放); ④ 细胞毒药物:高度的药效学作用, 无免疫原性,通过修饰能与连接子结合,机制清晰。
 
作用方式
1.循环,ADC药物采用系统暴露的方式给药,首先进入血液系统,由于抗体相对分子质量约为150 ku,而细胞毒药物相对分子质量约为1 ku,ADC药物循环中的性质基本与“裸”抗体一致。
2.结合抗原,抗体识别特异 性的抗原位点,该过程将决定靶向投递的特异性。
3.内化,抗体与细胞膜上受体结合后,发生内吞。
4.药物释放,连接子在细胞内溶酶体中裂解,释放出小分子细胞毒药物。
5.发挥药物作用,小分子细胞 毒药物发挥作用,杀伤肿瘤细胞。
除上述常见的ADC药物设计以外,有些ADC药物设计不进行内化,而在胞外释放,在局部微环境发挥作用。

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