简介

抗体偶联药物（antibody-drugconjugate,ADC）的研究可以追溯到1980s，但是直到2000年，首个抗体偶联药物（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

但是随着Takeda/SeattleGenetics通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumabemtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

 

结构

ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括 抗体、连接子和小分子细胞毒药物（smallmolecular cytotoxic drug，SM）。抗体分子主要发挥靶向投递 作用，小分子药物发挥效应。但有些抗体同时存在 抗肿瘤的药效学作用，如Kadcyla中阿多曲妥珠单抗（ado-trastuzumab）和美坦新（maitansine）（美登素）存在协同作用。

由于ADC药物结构较为复杂，且不同ADC药物设计之间存在较大的差异。即使同一靶点的不同药 物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分 子的不同，其毒性的差异显而易见。因此，评价ADC 药物毒性之前，先要了解该ADC药物的设计。

理想的ADC药物设计需要考虑① 抗体的选择：靶点清 晰、肿瘤细胞高表达，正常组织低表达；支持药物加载、稳定、能向细胞内化；良好的PK特性；非特异性结合少；② 连接位点：一般有赖氨酸或半胱氨酸残基，可改构进行定向偶联； ③ 连接子：在循环中稳定，在细胞内能被释放（如在溶酶体内酶切释放，或抗体降解后释放）； ④ 细胞毒药物：高度的药效学作用， 无免疫原性，通过修饰能与连接子结合，机制清晰。

 

作用方式

1.循环，ADC药物采用系统暴露的方式给药，首先进入血液系统，由于抗体相对分子质量约为150 ku，而细胞毒药物相对分子质量约为1 ku，ADC药物循环中的性质基本与“裸”抗体一致。

2.结合抗原，抗体识别特异 性的抗原位点，该过程将决定靶向投递的特异性。

3.内化，抗体与细胞膜上受体结合后，发生内吞。

4.药物释放，连接子在细胞内溶酶体中裂解，释放出小分子细胞毒药物。

5.发挥药物作用，小分子细胞 毒药物发挥作用，杀伤肿瘤细胞。

除上述常见的ADC药物设计以外，有些ADC药物设计不进行内化，而在胞外释放，在局部微环境发挥作用。