2021年08月，美国FDA批准Welireg（belzutifan，开发代码：MK-6482），用于治疗希佩尔·林道综合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征，VHL病）成人患者，这些患者不需要立即手术、需要治疗与VHL综合征相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

　　Welireg是一款HIF-2α抑制剂疗法，作为HIF-2α抑制剂，Welireg可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。

　　VHL综合征是一种罕见而严重的遗传性疾病，每36000人中就有一人患上这种病，与多个器官发生癌症的高风险相关，VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌（RCC）在内的多种癌症的风险。癌症是VHL综合征患者的主要死亡原因之一。高达70%的VHL综合征患者发生RCC。

　　用药方面，Welireg（40mg片剂）推荐剂量为120mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。需要注意的是，Welireg的药物标签中附有一则黑框警告，提示：怀孕期间服药可能导致胚胎-胎儿损伤，在开始服用Welireg之前需要验证怀孕状态。Welireg会导致某些激素避孕药无效。医生在处方Welireg时应告知患者这些风险，以及采取有效非激素避孕的必要性。

　　此次研究结果显示，在VHL相关RCC患者（n=61）、VHL相关CNS血管母细胞瘤患者（n=24）、VHL相关pNET患者（n=12）中，Welireg治疗表现出持久缓解。

　　具体疗效数据为：

　　（1）在VHL相关RCC患者中，确认的客观缓解率（ORR）分别为49%（95%CI:36-62），均为部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（范围：2.8+至22.3+个月）；在应答者中（n=30），有56%（n=17/30）在至少12个月后仍然缓解，起效时间（TTR）中位数为8个月（范围：2.7至19个月）。

　　（2）在VHL相关CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%（95%CI:41-81），完全缓解率（CR）为4%（n=1）、PR为58%（n=14），中位DoR尚未达到（范围：3.7+至22.3+个月）；在应答者中，73%（n=11/15）在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为3个月（范围：3-11个月）。

　　（3）VHL相关pNET患者中，ORR为83%（95%CI:52-98）、CR为17%（n=2）、PR为67%（n=8），中位DoR尚未达到（范围：10.8+至19.4+个月）；在应答者中，50%（n=5/10）在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为8个月（范围3-11个月）。

　　安全性方面，接受Welireg治疗的患者中有15%发生严重不良反应，包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞（各1例）。3.3%的患者因不良反应而永久停药。导致永久停药的不良反应为头晕和阿片类药物过量（各1.6%）。

　　39%的患者因不良反应而中断Welireg剂量。发生在＞2%患者中的需要中断剂量的不良反应包括疲劳、血红蛋白下降、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13%的患者因不良反应而减少了Welireg的剂量。最常报告的需要减少剂量的不良反应是疲劳（7%）。

　　在接受Welireg治疗的患者中，最常见的不良反应(≥25%），包括实验室异常，包括：血红蛋白降低（93%）、贫血（90%）、疲劳（64%）、肌酐升高（64%）、头痛（39%）、头晕（38%）、血糖升高（34%）和恶心（31%）。

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