罗氟司特乳膏（Zoryve ，roflumilast）的临床药理学

0.3%的ZORYVE(罗氟司特)乳膏是一种局部使用的白色至类白色乳膏。活性成分罗氟司特是一种磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂。每克罗氟司特乳膏在含有鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡硬脂醇磷酸酯、鲸蜡硬脂醇硬脂醇、二甘醇单乙醚、己二醇、棕榈酸异丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、纯净水、氢氧化钠和白凡士林的乳膏基质中含有3毫克罗氟司特。本文是罗氟司特乳膏的临床药理学相关内容。 作用机制：罗氟司特及其活性代谢物(罗氟司特N -氧化物)是PDE4的抑制剂。罗氟司特和罗氟司特N -氧化物抑制PDE4(一种主要的环3'，5'-单磷酸腺苷(cyclic AMP)代谢酶)活性导致细胞内环AMP的积累。罗氟司特发挥其治疗作用的具体机制尚不清楚。
药效学：罗氟司特乳膏治疗斑块型银屑病的药效学尚不清楚。
药物动力学：1. 吸收：罗氟司特乳膏的药代动力学在18名成人和6名青少年(13 - 16岁)斑块性银屑病患者中进行了研究，成人和青少年的平均±SD体表面积(BSA)分别为26.8±6.80%和13.0±3.58%。在这项研究中，受试者平均每天一次使用3至6.5克罗氟司特乳膏，持续15天。除两名受试者外，其余受试者在第15天均可定量测定罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的血浆浓度(见代谢)。应用罗氟司特乳膏后，血药浓度随时间的变化曲线相对平缓，峰谷比一般小于2。在成人中，罗氟司特和N -氧化物代谢物的平均±SD系统暴露(AUC0-24)分别为72.7±53.1和628±648 h∙ng/mL。在青少年中，罗氟司特和N-氧化物代谢物的AUC0-24的平均值±SD分别为25.1±24.0和140±179 h∙ng/mL。2. 分配：罗氟司特及其N-氧化物代谢物的血浆蛋白结合率分别约为99%和97%。3. 新陈代谢：罗氟司特通过I期(细胞色素P450)和II期(偶联)反应广泛代谢。n -氧化物代谢物是人类血浆中观察到的唯一主要代谢物。口服给药后，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物占血浆给药总剂量的大多数(87.5%)。在尿液中未检测到罗氟司特，而罗氟司特 N-氧化物仅为微量代谢物(小于1%)。尿中检出其他偶联代谢物如罗氟咪司特N-氧化物葡萄糖醛酸酯和4-氨基-3,5-二氯吡啶N-氧化物。虽然在体外实验中，罗氟司特对PDE4酶的抑制作用是罗氟司特N-氧化物的三倍，但罗氟司特N-氧化物的血浆AUC平均比罗氟司特局部给药后的血浆AUC大约8倍。静脉注射给药后也观察到类似的比例，而口服给药后N-氧化物代谢物的循环平均比亲本高10倍左右。4. 淘汰：短期静脉输注罗氟司特后的血浆清除率平均约为9.6 L/h。局部给药后，罗氟司特和N-氧化物代谢物的半衰期分别为4.0天和4.6天。5. 肝脏损伤：未对肝功能受损的受试者进行局部使用罗氟司特的研究；然而，对Child-Pugh分级为A和B的轻度至中度肝损伤受试者(每组8名受试者)进行了为期14天的口服罗氟司特250 mcg的研究。与年龄、体重和性别相匹配的健康受试者相比，Child-Pugh A组受试者的罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的AUC分别增加51%和24 %, Child-Pugh B组受试者的AUC分别增加92%和41%。C最大与健康受试者相比，Child-Pugh A受试者的罗氟司特和罗氟司特N-氧化物分别增加了3%和26 %, Child-Pugh B受试者分别增加了26%和40%。尚未对肝功能受损患者进行口服罗氟司特500 mcg的研究。中度或重度肝功能损害(Child-Pugh B级或C级)患者禁用本品。6. 肾脏损伤：未对肾功能损害的受试者进行局部使用罗氟司特的研究。在12名患有严重肾功能损害的受试者中，口服罗氟司特和罗氟司特N-氧化物后，未观察到有临床意义的药代动力学差异。7. 特殊人群：局部给药后，根据年龄(12至88岁)、性别、种族或民族，未观察到罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的药代动力学存在临床显著差异。8. 药物相互作用：由于罗氟司特代谢的主要步骤是通过CYP3A4和CYP1A2将罗氟司特N-氧化为罗氟司特N-氧化物，因此使用口服罗氟司特和CYP3A4和CYP1A2的全身抑制剂进行了药物相互作用研究。
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