肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症相关死亡主要原因(占所有癌症相关死亡的8.2%),其发病率逐年上升且具有较高的死亡率。由于HCC的早期诊断困难,且较高的复发率,术后转移以及化疗耐药性等因素也使得患者的生存率较低。
口服多激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)被认为是目前晚期肝癌患者的一线全身治疗选择。尽管该疗法的患者平均总生存期(OS)显著提高,但较高的耐药率却大大的限制了索拉非尼疗法的获益。
西妥昔单抗是一种EGFR单克隆抗体,临床前研究显示,雷帕霉素可以促进HCC细胞对西妥昔单抗的敏感性,不过在临床研究中未得到证实。西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂治疗的有效率高达20%,40%的患者病情稳定,OS和TTP分别为9.5月和4.7月。
厄洛替尼联合贝伐单抗在索拉非尼耐药HCC患者中没有取得令人鼓舞的结果,不过作为一线治疗方案,在美国患者和亚洲患者中均表现出显著的抗肿瘤活性。
依维莫司是一种可以口服的mTOR抑制剂,已经被批准用于癌症治疗。在一项1/2期研究中,对于晚期HCC患者,10mg/天的依维莫司耐受良好,中位OS和PFS分别为8.4个月和3.8个月。一项EVOLVE-1随机临床试验表明,对于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者,依维莫司并没有改善OS。meta分析表明,在肝移植患者中应用依维莫司与免疫抑制剂calcineurin抑制剂相比,可显著降低HCC的复发率。
研究表明,阿霉素+顺铂+5-FU化疗治疗索拉非尼耐药HCC患者达到良好的抗肿瘤活性,延长了OS和TTP,表明可以作为晚期HCC患者索拉非尼耐药后的二线治疗方案。
还有研究表明,阿霉素联合索拉非尼对比阿霉素单药,延长了OS、TTP和PFS。索拉非尼联合阿霉素对比索拉非尼单药,也延长了OS (13.7月vs10.7月)。
阿帕替尼能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,抑制肿瘤组织新血管生成。已有多项临床证据提示阿帕替尼对肝癌治疗有确实疗效,与索拉非尼相比,阿帕替尼在剂量、疗效和价格方面更具优势,我国大部分患者能够承受。
布立尼布是一种多靶点激酶抑制剂(VEGFR和FGFR双重抑制剂)。其Ⅲ期临床研究显示,布立尼布并不能显著改善曾接受索拉非尼治疗的HCC患者的OS结局(9.4月vs8.2月)。但布立尼布在TTP及ORR等次要结局方面取得的获益(4.2月vs2.7月;10%vs2%),为进一步考察研究提供了支持。
瑞戈非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者,OS分别为10.6:7.8个月,降低了37%的死亡率。ORR:11%:4%,DCR为62%:36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。
卡博替尼-覆盖MET、AXL以及VEGFR-1,VEGFR-2 ,VEGFR-3等受体。在 III 期 CELESTIAL 试验中,采用卡博替尼对比安慰剂治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者,OS为11.3:7.2个月,PFS为5.5:1.9个月。3级以上不良反应68%,主要是手足综合征(17%),高血压(16%),转氨酶升高(12%),乏力(10%)和腹泻(10%)等。
nivolumab-通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位,即用在索拉菲尼治疗耐药后,疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述:Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%;一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物,有效率和OS都达到新的高度。
Pembrolizumab-默沙东公司 (MSD) 宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda(pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并且授予其优先审评资格。此次优先审批基于的是肝癌的keynote224的研究结果。在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。进行了单药pembrolizumab200mg,每3周一次的治疗。结果显示:ORR为17%且有1例达到完全缓解,DCR为61.5%。
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