莫博替尼,TAK-788,mobocertinib

【基础研究】

TAK 788是一种具有口服活性的靶向 EGFR（包括对20ins突变） 和 HER2 突变的小分子抑制剂，并且对于野生型EGFR具有选择性。2016年AACR首次基础研究报告了TAK-788对14个EGFR突变株（其中包括8个20ins的突变株）（IC50s=2.4-22nm）和6个HER2突变株（IC50s=2.4-26nm）均有效，且有效浓度低于对于野生型EGFR（IC50=35nm）的作用浓度。

图1 TAK-788药物化学结构

【临床研究】

图2 TAK-788 NCT02716116试验设计

NCT02716116是一项Phase I/2期开放标签多中心研究，用来评价EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗EGFR / HER2抑制剂TAK-788的安全性，药代动力学和抗肿瘤活性，以及在非NSCLC的EGFR或HER2突变实体瘤患者中的抗肿瘤活性。研究包括Phase 1剂量递增，Phase 2的7个扩大队列，及后续对20ins组的进一步扩展序列。

2018年ASCO，研究者报告了TAK-788 该研究剂量递增阶段结果，纳入患者为EGFR 20插入或HER2 exon20突变患者。截至2017年9月8日，共治疗34名患者。14个可评价的患者中，3个有PR（80 mg，n=2；120 mg=1），6个有SD（40 mg，n=3；80 mg，n=2；120 mg，n=1），5个有PD为最佳反应（40 mg，n=3；80 mg，n=1；120 mg，n=1）；所有有PR或SD的患者都有EGFR外显子20个插入。根据第一阶段结果，研究者确定160mg为第二阶段的剂量。

2019年ASCO，研究者报告了TAK-788 该研究Phase 2 Cohort1（EGFR 20ins组）及Phase 1阶段EGFR 20ins 160mg用药患者的联合分析结果。共28名20ins患者至少接受一次TAK-788 160mg 每日一次治疗，并具有评价（递增阶段6例+ Cohort1队列22例）。纳入要求为至少接受过一种标准治疗或对TKI治疗无效的患者。结果提示28例患者ORR为43%（具体响应20ins类型见下图）。根据脑转移情况分组后，脑转移组ORR为25%，无脑转移组ORR 56%。

图3 TAK-788 160mg治疗20ins 患者疗效-2

2020年ASCO，研究者进一步报道了上述临床试验中纳入的TAK-788 160mg二线治疗的28例患者的随访结果与既往接受研究者选择的二线治疗的20ins真实世界队列的疗效的对比。在真实世界中，20ins的二线治疗包括免疫治疗、TKI治疗，化疗等多种形式，但无论是ORR还是PFS均显著低于TAK-788治疗组。TAK-788 组mPFS可达到7.3个月。

图4 TAK 788 160mg与真实世界二线治疗20ins患者疗效对比

【用法用量】

根据TAK-788的1期剂量递增后确定2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。

【安全性】

根据2019年ASCO中TAK788 临床试验第一阶段和第二阶段的联合分析的结果，共137名接受任何剂量TAK-788治疗的患者和72名接受至少一次160m每日一次治疗的患者进行安全性分析。95%的任何剂量患者及96% 160mg组都经历了治疗引起的不良事件（TEAE）。TEAEs 3级或更高的所有患者发生率为61%，每日服用160毫克的患者发生率为63%。大约50%的所有患者和50%的每天服用160毫克的患者由于TEAEs需要剂量调整。10名（14%）每天服用160毫克的患者和18名患者（13%）所有患者因TEAEs停止治疗。每天一次服用160毫克的TEAEs最常见的是腹泻（85%）、恶心（43%）、皮疹（36%）、呕吐（29%）和食欲下降（25%）。

【思考】

（1）2018年-2020年报告的数据均基于NCT02716116，入组患者为二线及以上。对于一线治疗疗效方面，一项TAK-788 对比培美曲塞联合铂类一线治疗EGFR 20外显子插入突变复发性或晚期NSCLC患者的三期临床试验（NCT04129502）已经开展，结果值得期待。

（2）TAK-788在药物设计中一直对标奥希替尼并进行进一步改构优化，临床试验设计方面可以看出研究者对于脑转移患者有一定信心。在2019报告的结果中，脑转移组ORR为25%，无脑转移组ORR 56%，该药物1/2期临床实验的第三部分扩展队列也未完全排除脑转移患者。另外，基础实验提示TAK-788在14个EGFR突变株均有效（包括常见突变，T790M突变及非经典突变细胞株），第二阶段队列4旨在探索TAK-788在广泛的activated EGFR突变中的作用，结果也值得期待。

（3）常见EGFR-TKI口服会受到高脂饮食及一些药物的影响，但这一点对于TAK-788这一点仍不明确，目前高脂膳食对健康成人TAK-788药代动力学的影响及TAK-788与其他药物相互作用的研究仍正在开展中。

（4）虽然目前临床实验结果提示疗效很好，但TAK-788安全性方面仍需要密切关注，前期基础研究数据提示TAK-788 对与野生型EGFR具有选择性，这种有效浓度差异提示该药物的可能EGFR-TKI相关不良反应略低。但在目前选择的160mg剂量组下，96%患者发生AE，63%患者发生3级以上AE，50%患者需要剂量调整。在应用过程仍需要密切关注患者安全性，未来实际临床应用是否会减量仍待后续安全性数据结果。