达拉非尼

联合两种靶向治疗可提高部分晚期黑色素瘤患者的生存率(更新)：此试验分为两部分的第三阶段试验，第一部分为有特定的黑色素瘤基因突变的转移性黑色素瘤患者在接受达拉非尼dabrafenib，一种BRAF抑制剂，加上曲马替尼(Mekinist)，一种MEK抑制剂治疗后，比随后用BRAF抑制剂单独治疗的存活时间更长。两项试验的结果都发表在2014年11月的新英格兰医学杂志。
在以前的临床试验中，另一种BRAF抑制剂，威罗菲尼(Zelboraf)，单独用于治疗晚期黑色素瘤患者。这些突变会影响氨基酸在BRAF蛋白(V600)，引起强烈的生长促进信号，并经常在晚期黑色素瘤中被发现。
不幸的是，肿瘤经常在6到7个月内对BRAF抑制剂产生耐药性。研究表明，耐药性的产生，至少部分是因为肿瘤能够激活丝裂原活化蛋白激酶(MAP激酶/MEK)信号通路，让肿瘤恢复生长。通过将达拉非尼dabrafenib与曲马替尼(一种抑制MEK蛋白活性的药物)结合，研究人员希望阻止肿瘤利用这种逃逸机制。
在另外两项试验中，704名患有转移性黑色素瘤BRAF V600突变的患者被随机分配接受达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼或单独vemurafenib。联合治疗组的患者12个月存活率为72 %,而vemurafenib组为65%。与vemurafenib组相比，dabrafenib-trametinib组的中位无进展生存期也更好:分别为11.4个月和7.3个月。
接受达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼治疗的5名患者(1%)发生了皮肤鳞状细胞癌——这是接受BRAF抑制剂治疗的患者中一种严重而常见的并发症——相比之下，单独接受vemurafenib治疗的患者中有63名(18%)发生了皮肤鳞状细胞癌。该试验中最常见的不良事件是发热、疲劳、恶心、头痛和寒战。联合用药组因不良事件而停止治疗的患者比例与vemurafenib组相似(13%对12%)。
在单独的试验在澳大利亚黑色素瘤研究所Georgina V. Long医学博士的领导下，423名先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者被随机分配接受每日达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼治疗或达拉非尼dabrafenib联合安慰剂治疗。联合治疗组的患者总有效率为67 %, 6个月存活率为93 %,而达拉非尼dabrafenib和安慰剂组的患者有效率为51 %, 6个月存活率为85%。联合用药组的中位无进展生存期长于达拉非尼dabrafenib组:分别为9.3个月和8.8个月。
试验中接受达拉非尼dabrafenib联合曲马替尼治疗的5名患者(2%)发生了皮肤鳞状细胞癌，而仅接受达拉非尼dabrafenib治疗的20名患者(9%)发生了皮肤鳞状细胞癌。最常见的不良事件与大型试验中观察到的类似，并导致联合用药组9%的患者停止治疗，而达拉非尼dabrafenib和安慰剂组为5%。
这两项试验都是由达拉非尼dabrafenib和曲马替尼的制造商葛兰素史克公司资助的。美国食品药品监督管理局(FDA)于2013年批准这两种药物作为单一药物用于黑色素瘤突变阳性黑色素瘤，FDA于2014年批准了dabrafenib-trametinib组合。