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    厄达替尼(Erdafitinib_Balversa)

    尿路上皮癌患者的希望

    • 商品名:Balversa
    • 药品名:erdafitinib,厄达替尼
    • 规 格:3mg,4mg和5mg
    • 适应症:尿路上皮癌

    • 原    研:V
    • 仿    制:V
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厄达替尼药品介绍


  2019年4月12日,美国FDA加速批准了强生公司旗下杨森公司的口服小分子泛FGFR抑制剂厄达替尼(Erdafitinib,商品名Balversa),用于治疗携带FGFR2/3突变或融合,在铂类化疗期间或化疗后(包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

  剂量和给药方法

  ※推荐剂量

  起始剂量为8mg每日一次,空腹或随餐口服,在第14天和第21天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者,剂量增加至9mg每日一次,直至疾病进展或无法耐受。

  如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果漏服,当日内可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。

  ※剂量调整

  减量方案见表1,如果仍无法耐受4mg每天一次,永久停药。

  对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表2。

  剂型和规格

  片剂:3mg,4mg和5mg。

  警告和注意事项

  ※眼部疾病

  厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离,临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳,发生比例25%(3级3%),中位发生时间50天,13%患者缓解,至临床截止仍有13%的患者患有该疾病。9%的患者因此暂停厄达替尼,14%的患者减量,3%的患者永久停用厄达替尼。

  干眼症发生比例28%(3级6%),如果需要,使用滴眼剂。

  在服用厄达替尼前进行眼科检查,包括光学相干层析成像(OCT),并在服药头4个月,每1个月检查一次,4个月后,每3个月检查一次。如果发现视觉症状,马上就诊,并每三周复查一次直至症状缓解。

  ※高磷血症

  76%的患者血清磷酸盐超过正常值上限,中位发生时间20天。32%的患者需要使用降磷药物。如果患者的血磷超过5.5mg/dL,根据表1和表2进行药物剂量方案调整。

  ※胚胎-胎儿毒性

  动物试验显示,厄达替尼有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内,使用有效的避孕措施。

  不良反应

  BLC2001研究纳入87例携带FGFR2/3突变或融合,在铂类化疗期间或化疗后(包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者,中位治疗时间5.3月。

  厄达替尼最常见(≥20%)的不良反应为高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高、低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症、便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。

  最常见(>1%)3级以上不良反应为口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。41%的患者发生严重不良反应,1例患者死于急性心肌梗塞。13%的患者因不良反应永久停用厄达替尼,最常见的原因是眼部疾病(6%)。68%的患者因不良反应暂停厄达替尼,最常见的原因是高磷血症(24%)、口腔炎(15%)、眼部疾病(17%)和手足综合症(8%)。53%的患者因不良反应减量厄达替尼,最常见的原因是眼部疾病(23%)、口腔炎(15%)、高磷血症(7%)、手足综合症(7%)、甲沟炎(7%)和指甲失养症(6%)。

  没有发现厄达替尼对QT间期有明显(>20ms)的影响。

  药代动力学

  厄达替尼结构式见图1,分子量446.56克每摩尔,黄色粉末。

  厄达替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点有FGFR1-4、RET、CSF1R、PDGFRA/B、FLT4、KIT和VEGFR2。厄达替尼导致的高磷血症来自其对FGFR信号通路的持续抑制。

  厄达替尼服药2.5小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为59小时,二周后达到稳态,Cmax1399ng/mL,血药浓度蓄积倍数为4。血浆蛋白结合率99.8%,表观分布体积29升,表观清除率0.362升每小时。

  与高脂食物随餐口服厄达替尼时,血药浓度没有临床意义上的影响。

  患者的性别、年龄、体重、轻到中度肾功能损害和轻度肝功能损害,无需调整厄达替尼的剂量。

  厄达替尼主要通过肝CYP2C9和CYP3A4酶代谢。

  厄达替尼不是BCRP,OATP1B,OATP1B3,OAT1,OAT3,OCT1,MATE-1和MATE-2K的抑制剂,它是P-gp和OCT2的抑制剂,但P-gp抑制剂对其血药浓度没有影响。

  厄达替尼是CYP3A4诱导剂和时间依赖性CYP3A4抑制剂。

  如果与中效以上CYP2C9抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用氟康唑(一种中效CYP2C9和CYP3A4抑制剂)时,厄达替尼的Cmax增加21%,AUC增加48%。

  如果与强效CYP3A4抑制剂合用,将会增加血药浓度,比如联用伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)时,厄达替尼的Cmax增加5%,AUC增加34%。

  如果与强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂合用,比如利福平,将会显著降低血药浓度。

  临床疗效

  BLC2001研究是一项多中心、开放标签、单臂二期临床试验,87例尿路上皮癌患者可供评估,中位年龄67岁,79%男性,74%白人,92%PS评分为0-1,66%的患者有转移病灶。97%患者均接受过至少1次含铂化疗,3例患者仅接受过新辅助化疗或辅助化疗。24%的患者接受过PD-1/L1免疫治疗。完全缓解率2.3%,部分缓解率29.9%,总有效率32.2%,中位有效持续时间5.4月。入组患者均携带至少一种FGFR2/3突变或融合,如FGFR3突变(R248C,S249C,G370C和Y373C),FGFR2融合(FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7)和FGFR3融合(FGFR3-TACC3和FGFR3-BAIAP2L1)。对于FGFR3突变(n=64),总有效率为40.6%;对于FGFR3融合(n=18),总有效率为11.1%;对于FGFR2融合(n=6),总有效率为0%。储存于室温(20℃-25℃)保存,避免受潮,允许短期储存于15℃-30℃环境下。

 


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厄达替尼药品介绍


  2019年4月12日,美国FDA加速批准了强生公司旗下杨森公司的口服小分子泛FGFR抑制剂厄达替尼(Erdafitinib,商品名Balversa),用于治疗携带FGFR2/3突变或融合,在铂类化疗期间或化疗后(包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

  剂量和给药方法

  ※推荐剂量

  起始剂量为8mg每日一次,空腹或随餐口服,在第14天和第21天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者,剂量增加至9mg每日一次,直至疾病进展或无法耐受。

  如果服药后发生呕吐,不可补服,下次服药仍按照原间隔时间。如果漏服,当日内可以按量补服,下次服药仍按照原间隔时间。

  ※剂量调整

  减量方案见表1,如果仍无法耐受4mg每天一次,永久停药。

  对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表2。

  剂型和规格

  片剂:3mg,4mg和5mg。

  警告和注意事项

  ※眼部疾病

  厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离,临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳,发生比例25%(3级3%),中位发生时间50天,13%患者缓解,至临床截止仍有13%的患者患有该疾病。9%的患者因此暂停厄达替尼,14%的患者减量,3%的患者永久停用厄达替尼。

  干眼症发生比例28%(3级6%),如果需要,使用滴眼剂。

  在服用厄达替尼前进行眼科检查,包括光学相干层析成像(OCT),并在服药头4个月,每1个月检查一次,4个月后,每3个月检查一次。如果发现视觉症状,马上就诊,并每三周复查一次直至症状缓解。

  ※高磷血症

  76%的患者血清磷酸盐超过正常值上限,中位发生时间20天。32%的患者需要使用降磷药物。如果患者的血磷超过5.5mg/dL,根据表1和表2进行药物剂量方案调整。

  ※胚胎-胎儿毒性

  动物试验显示,厄达替尼有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内,使用有效的避孕措施。

  不良反应

  BLC2001研究纳入87例携带FGFR2/3突变或融合,在铂类化疗期间或化疗后(包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内)出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者,中位治疗时间5.3月。

  厄达替尼最常见(≥20%)的不良反应为高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高、低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症、便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。

  最常见(>1%)3级以上不良反应为口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。41%的患者发生严重不良反应,1例患者死于急性心肌梗塞。13%的患者因不良反应永久停用厄达替尼,最常见的原因是眼部疾病(6%)。68%的患者因不良反应暂停厄达替尼,最常见的原因是高磷血症(24%)、口腔炎(15%)、眼部疾病(17%)和手足综合症(8%)。53%的患者因不良反应减量厄达替尼,最常见的原因是眼部疾病(23%)、口腔炎(15%)、高磷血症(7%)、手足综合症(7%)、甲沟炎(7%)和指甲失养症(6%)。

  没有发现厄达替尼对QT间期有明显(>20ms)的影响。

  药代动力学

  厄达替尼结构式见图1,分子量446.56克每摩尔,黄色粉末。

  厄达替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点有FGFR1-4、RET、CSF1R、PDGFRA/B、FLT4、KIT和VEGFR2。厄达替尼导致的高磷血症来自其对FGFR信号通路的持续抑制。

  厄达替尼服药2.5小时后达到血药浓度峰值,平均半衰期为59小时,二周后达到稳态,Cmax1399ng/mL,血药浓度蓄积倍数为4。血浆蛋白结合率99.8%,表观分布体积29升,表观清除率0.362升每小时。

  与高脂食物随餐口服厄达替尼时,血药浓度没有临床意义上的影响。

  患者的性别、年龄、体重、轻到中度肾功能损害和轻度肝功能损害,无需调整厄达替尼的剂量。

  厄达替尼主要通过肝CYP2C9和CYP3A4酶代谢。

  厄达替尼不是BCRP,OATP1B,OATP1B3,OAT1,OAT3,OCT1,MATE-1和MATE-2K的抑制剂,它是P-gp和OCT2的抑制剂,但P-gp抑制剂对其血药浓度没有影响。

  厄达替尼是CYP3A4诱导剂和时间依赖性CYP3A4抑制剂。

  如果与中效以上CYP2C9抑制剂合用,将会显著增加血药浓度,比如联用氟康唑(一种中效CYP2C9和CYP3A4抑制剂)时,厄达替尼的Cmax增加21%,AUC增加48%。

  如果与强效CYP3A4抑制剂合用,将会增加血药浓度,比如联用伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)时,厄达替尼的Cmax增加5%,AUC增加34%。

  如果与强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂合用,比如利福平,将会显著降低血药浓度。

  临床疗效

  BLC2001研究是一项多中心、开放标签、单臂二期临床试验,87例尿路上皮癌患者可供评估,中位年龄67岁,79%男性,74%白人,92%PS评分为0-1,66%的患者有转移病灶。97%患者均接受过至少1次含铂化疗,3例患者仅接受过新辅助化疗或辅助化疗。24%的患者接受过PD-1/L1免疫治疗。完全缓解率2.3%,部分缓解率29.9%,总有效率32.2%,中位有效持续时间5.4月。入组患者均携带至少一种FGFR2/3突变或融合,如FGFR3突变(R248C,S249C,G370C和Y373C),FGFR2融合(FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7)和FGFR3融合(FGFR3-TACC3和FGFR3-BAIAP2L1)。对于FGFR3突变(n=64),总有效率为40.6%;对于FGFR3融合(n=18),总有效率为11.1%;对于FGFR2融合(n=6),总有效率为0%。储存于室温(20℃-25℃)保存,避免受潮,允许短期储存于15℃-30℃环境下。

 


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