近日在国际血栓与止血学会（ISTH）2021年大会上公布了基因疗法valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）单次输注治疗重度A型血友病成人患者开放标签1/2期研究的最新结果。

　　对6e13 vg/kg剂量队列和4e13 vg/kg剂量队列分别进行的5年和4年治疗后随访显示，valrox具有持续的治疗益处。2个队列中的所有患者均保持不使用预防性因子VIII治疗。

　　1、年出血率（ABR）：

　　6e13 vg/kg剂量队列（N=7），平均随访时间为266.1周（5.1年）。结果显示，6例先前接受因子VIII预防性治疗的患者中，单次输注valrox治疗将平均ABR降低95%，从基线时的16.3次/年（中位数：16.5）降低至0.8次/年（中位数：0.0）。在第5年，86%（n=6/7）的患者没有发生需要治疗的出血事件。

　　4e13 vg/kg剂量队列（N=6），平均随访时间为218.6周（4.2年）。结果显示，单次输注valrox治疗将平均ABR降低92%，从基线时的12.2次/年（中位数：8.0）降低至1.0次/年（中位数：0.5）。在第4年，50%（n=3/6）的患者没有发生需要治疗的出血事件。

　　2、因子VIII使用

　　6e13 vg/kg剂量队列，在6例先前接受因子VIII预防性治疗的患者中，平均每年因子VIII使用降低了96%，从135.6次/年输注（中位数136.5）减少至5.2次/年输注（中位数0.1），该分析排除了1例在基线时接受按需（on-demand）因子VIII治疗的患者。

　　4e13 vg/kg剂量队列，平均每年因子VIII使用降低了95%，从142.8次/年输注（中位数155.8）减少至7.8次/年输注（中位数1.4）。

　　在随访期间，2个队列中，外源性因子VIII被用于出血和手术治疗、以及作为一次性预防性治疗。

　　3、1/2期研究和关键3期研究中随时间的因子VIII表达和变化率具有可比性

　　对于6e13 vg/kg队列和4e13 vg/kg队列，患者的内源性因子VIII表达水平仍然具有临床意义（表1）。5年期间和4年期间的平均因子VIII活性水平分别支持观察到的出血率和因子VIII年化使用率的降低。

　　6e13 vg/kg队列和4e13 vg/kg队列，因子VIII活性水平在第1年最高，第4年和第5年因子VIII的下降率与前几年的观察结果相当。关键3期GENEr8-1研究的结果也在ISTH上公布，该研究中，数据截止日期前至少随访2年的一个患者子集（N=17）的平均因子VIII活性介于在1/2期研究中6e13 vg/kg队列和4e13 vg/kg队列的因子VIII活性之间，有助于了解GENEr8-1研究中因子VIII活性的潜在未来轨迹。在GENEr8-1研究的患者子集中，在数据截止日期前至少随访2年，因子VIII的表达从第一年末的平均值42.2（中位数23.9）IU/dL下降到第二年末的24.4（中位数14.7）IU/dL，通过显色底物（CS）分析测得具有持续的止血效果。

　　4、每例患者ABR、因子VIII输注率和因子VIII活性

　　在6e13 vg/kg队列和4e13 vg/kg队列中，从第4周后，所有患者的ABR与基线值相比继续降低，即使是具有低因子VIII活性的患者。没有患者选择恢复常规预防性治疗。

　　在6e13 vg/kg队列最近一年的观察中，7名患者中有6名处于轻度至中度血友病范围，1名患者低于CS测定的定量下限。采用一步法（OS）检测，1名患者属于非血友病范围，4名患者属于轻度范围，1名患者属于中度范围。

　　在4e13 vg/kg队列最近一年的观察中，6名患者中有4名处于轻度至中度血友病范围，2名患者低于CS测定的定量下限。采用OS测定，所有6名患者均属于轻度至中度范围。

　　5、安全性

　　总的来说，1/2期研究中valrox的安全性与先前报道的数据一致，没有出现迟发性治疗相关不良事件。从第一年开始，所有患者继续停用皮质类固醇。没有患者体内产生因子VIII抑制物，也没有患者退出研究。没有患者出现血栓性事件。与valrox相关的最常见不良事件发生在单次输注后的早期，包括短暂的输注相关反应和肝功能测试中测定的某些蛋白质和酶水平的短暂、无症状和轻度至中度升高，没有长期的临床后遗症。

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