2021年04月,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)发布一份意见,建议批准Onureg(阿扎胞苷300mg片剂,CC-486),一线口服维持疗法,治疗在诱导治疗(有或无巩固治疗)后获得完全缓解(CR)或血小板计数未完全恢复的完全缓解(CRi)、并且不适合或选择不进行造血干细胞移植(ASCT)的急性髓性白血病(AML)成人患者。
在美国,Onureg于2020年9月获得FDA批准,用于病情首次缓解的AML成人患者的继续治疗,具体为:用于接受强化诱导化疗实现首次完全缓解(CR)或血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CRi)、且不能完成强化治愈性疗法(如ASCT)的AML成人患者的继续治疗。
用药方面,Onureg可一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。由于药代动力学参数存在显著差异,Onureg不应代替静脉注射或皮下注射阿扎胞苷。
Onureg的活性药物成分为CC-486(阿扎胞苷),这是一种口服低甲基化剂,能结合到DNA和RNA中,允许由于长时间暴露而进行持续的表观遗传调控。该药作用的主要机制被认为是DNA的低甲基化,以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能恢复对分化和增殖至关重要的基因的正常功能。
472例患者随后以1:1的比例随机分为两组,分别接受:Onureg 300毫克治疗(n=238),安慰剂治疗(n=234),每天一次,每个周期治疗14天,每28天为一个周期。研究中,患者继续接受治疗,直到不可接受的毒性或疾病进展。
中位随访41.2个月,Onureg治疗组与安慰剂组相比在OS主要终点表现出显著改善。Onureg治疗组从随机化时间点开始的中位OS为24.7个月,而安慰剂组为14.8个月(p=0.0009;HR=0.69[95%CI:0.55,0.86])。关键次要终点RFS方面,Onureg治疗组中位RFS为10.2个月,安慰剂组为4.8个月(p=0.0001;HR=0.65[95%CI:0.52,0.81])。无论细胞遗传学风险类别、既往巩固情况或入组时CR/CRi状态如何,与安慰剂组相比,Onureg治疗组OS和RFS均有改善。与安慰剂组相比,Onureg治疗组健康相关生活质量(HRQoL)从基线水平保持不变。
Onureg的中位疗程为12个周期(1-80),安慰剂为6个周期(1-73)。Onureg和安慰剂所有级别中最常见的不良事件(AE)分别是恶心(65% vs 24%)、呕吐(60% vs 10%)和腹泻(50% vs 22%)。CC-486和安慰剂最常见的3-4级不良事件分别是中性粒细胞减少(41% vs 24%)、血小板减少(23% vs 22%)和贫血(14% vs 13%)。Onureg治疗组和安慰剂组分别有34%、25%的患者出现严重不良事件,主要是感染,分别发生在2个组17%、8%的患者中。Onureg治疗组和安慰剂组分别有13%、4%的患者因AE而停止治疗。
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