关于ROS1突变

　　ROS1基因也是肺癌中经常被提及的基因突变。ROS1是肺癌驱动基因当中的一种，指位于6号染色体长臂2区2带，编码跨膜酪氨酸激酶受体。因为有驱动基因ROS1的突变，所以可以把癌细胞驱动起来，是肿瘤发生的元凶。

　　非小细胞肺癌中ROS1基因突变的发生率为1%-2%，在不吸烟或轻度吸烟及腺癌中更为常见。

　　ROS1基因可与多个基因发生融合突变，其中最主要的融合伴侣是CD74，ROS1与其他基因发生融合时，一般会保留激酶结构域，而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞持续增殖，肿瘤发生。

　　ROS1突变患者病理特点

　　ROS1融合突变是非小细胞肺癌的一个亚型（突变频率1%-2%），ROS1的患者群与ALK突变的患者拥有一些共同的特征，患者的特点是年轻、非吸烟、亚裔、进展较快。

　　尽管ROS1融合突变也在肺大细胞癌、鳞状细胞癌里被鉴定出来过，但是ROS1主要是存在于肺腺癌中。

　　ROS1基因与其他驱动基因突变是不共存的，一项涵盖1073个样本的研究表明ROS1与EGFR、ALK等突变互斥，没有发现他们共同存在。

　　一项涵盖556个患者的研究也表明，使用免疫组化IHC检测ALK和ROS1，没有发现二者共存。后续有报道研究两名ROS1阳性的患者发现了EGFR突变，分别是L858R和19号外显子缺失突变。但是这些为个别案例，总体上肿瘤的驱动基因都是互相排斥的，因为肿瘤也不需要两种驱动基因驱动其增殖。

　　ROS1突变可选靶向药

　　由于ROS1突变与ALK的相似性，研究者很容易想到使用ALK的抑制剂去尝试治疗ROS1的突变。

　　一、克唑替尼

　　2014年公布的临床研究数据表明，50名患者每日两次口服250mg克唑替尼，客观应答率（ORR）为72%，包含3例患者完全缓解（CR），33例患者部分缓解（PR）。

　　相比ALK突变，ROS1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长，达到17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，因此专家推出克唑替尼对ROS-1的抑制要强于ALK，而且ROS1阳性突变的患者预后相对较好。

　　美国FDA于2016年3月11日批准将克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者。也是第一个FDA批准的ROS1阳性的靶向药物。

　　二、色瑞替尼

　　2017年5月份，JIO发布了色瑞替尼用于ROS1重排的非小细胞肺癌的二期临床数据，在数据截止时，中位随访时间为14个月，18例（56%）患者停止了治疗。客观反应率为62%，其中包括1例CR，19例PR，反应持续时间为21个月，疾病控制率（DCR）达81%。中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，中位总生存期（OS）为24个月。

　　8例脑转移患者中，有5例（63%）颅内病灶控制。所有患者最常见的不良事件（1级或2级）为腹泻（78%）、恶心（59%）和食欲下降（56%）。

　　研究结果认为色瑞尼替对于ROS1重排的非小细胞肺癌患者具有非常有效的临床活性，而且相对于既往的多线化疗治疗方式更是具有优势。2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼（均为2A类）作为存在ROS1重排患者的一线治疗。

　　三、布加替尼

　　布加替尼是二代ALK抑制剂，同时也是ROS1和EGFR靶点的抑制剂。

　　基于一项双臂的、 开放标签的、多中心的I期临床试验(ALTA, NCT02094573)：每日口服90mg的布加替尼，总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%；每日口服90mg的布加替尼，但是在一周后剂量上升至每日180mg，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。

　　其中，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。

　　基于此，布加替尼也可用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者。

　　四、劳拉替尼

　　2018年世界肺癌大会（WCLC）报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床亚组分析，试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者，结果显示，劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率（ORR）达到61.5%，其中1例完全缓解，7例部分缓解，中位无进展生存期（PFS）为21个月。

　　在此队列中，劳拉替尼对脑转移控制效果很好，有颅内转移的患者有效率为66.7%。

　　近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章报道了劳拉替尼对ROS1、ALK双靶点的治疗效果。

　　研究纳入了17例ROS1阳性、106例ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行研究，其中ROS1阳性亚组中平均年龄为51岁（22-70），35%有吸烟史（6/17）。11例患者（65%）在接受劳拉替尼治疗前发生脑转移。

　　接受劳拉替尼治疗后，颅外客观缓解率（ORR）为62%（8/13），颅内ORR为67%（6/9）；颅外疾病控制率（DCR）为92%（12/13），颅内DCR为78%（7/9）。中位治疗持续时间（DoT）为18.1个月；中位总生存期（OS）为90.3个月。

　　基于此，NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

　　五、恩曲替尼

　　恩曲替尼是种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。恩曲替尼可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。

　　2018世界肺癌大会（WCLC）大会公布了恩曲替尼在ROS1 阳性 NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中，13.2%的患者未做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过23线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。

　　结果显示，客观缓解率（ORR）为77.4%，其中3例患者完全缓解（CR），38例患者部分缓解（PR）。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%; 无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。

　　研究显示，恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌如果没有脑转移，中位无进展生存期可达26.3个月，而对于脑转移患者，客观缓解率可达55%，脑转移病灶持续环节时间为12个月。在这方面，恩曲替尼优于克唑替尼。且作为新一代靶向药，其不良反应发生率和严重程度都比克唑替尼低很多。

　　2019年8月，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌。

　　六、卡博替尼

　　卡博替尼号称靶向药的“万金油”，共有9个靶点，其中包括靶点ROS1。一线使用克唑替尼耐药后，卡博替尼可有效逆转ROS1耐药突变。一项小样本试验，6例患者均接受过1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。最终2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。

　　“海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，更多海外新特药咨询电话：400-001-9769。