非唑奈坦(Fezolinetant)在乳腺癌内分泌治疗中发挥重要作用,但耐药问题逐渐凸显。其耐药机制较为复杂,涉及多个方面。一是雌激素受体(ER)的改变,ER 基因突变或表达异常可导致非唑奈坦与受体的结合能力下降,无法有效阻断雌激素信号通路,使肿瘤细胞继续生长。二是下游信号通路的激活,如 PI3K - AKT - mTOR 通路等,即使 ER 信号被抑制,这些通路的异常激活也能为肿瘤细胞提供生存和增殖的信号。三是肿瘤微环境的改变,肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞等分泌的细胞因子和生长因子,可能通过旁分泌作用激活肿瘤细胞内的替代信号通路,促进耐药产生。此外,表观遗传调控异常,如 DNA 甲基化、组蛋白修饰等,也可能影响相关基因的表达,导致耐药。
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